¿Qué hay detrás del éxito de los nuevos medicamentos para adelgazar? ¿Metabolismo o dieta?

El éxito de las terapias incretínicas para la reducción de peso corporal podría estar mediado en gran medida por la falta de apetito y su consecuente reducción de la ingesta calórica.

Autora: Dra. Rocío Zamanillo Campos*
Dietista-nutricionista nºcol. IB0102, Doctora en nutrigenómica y nutrición personalizada, Investigadora posdoctoral en el Instituto de Investigación Sanitaria de las Islas Baleares (IdISBa), miembro del grupo Cochrane Islas Baleares.
Revisores: Escarlata Angullo Martínez, Maria José Barceló Picorelli, Maria Antonia Fiol deRoque* y Ignacio Ricci Cabello*.
*Miembros del grupo Cochrane Islas Baleares afiliado a Cochrane Iberoamérica.

En los últimos años, nombres como “Ozempic” han saltado de las consultas médicas a los titulares de prensa y redes sociales. Estamos ante una familia de fármacos (los agonistas del receptor GLP-1) que prometen transformar el tratamiento de la obesidad regulando biológicamente nuestro apetito. Pero, ¿son realmente la “solución mágica” que parecen o estamos olvidando piezas clave del rompecabezas?

¿Qué son los fármacos GLP1 y por qué generan tanto interés?

Se trata de medicamentos que actúan imitando el efecto de la hormona llamada GLP-1 encargada de regular el circuito de hambre y saciedad en el cuerpo. Estos medicamentos no son nuevos, pues vienen utilizándose para el control de la glucemia en personas con diabetes tipo 2 desde hace años. Lo nuevo es su uso masivo con un objetivo estético y de reducción de peso corporal ya que recientemente han sido aprobados por las agencias reguladoras para el tratamiento de la obesidad.

En personas con diabetes, los efectos son efectivos para el control glucémico, prevenir o frenar la nefropatía diabética y reducir el riesgo cardiovascular. En estos casos, si la tolerancia permite una buena adherencia, la prescripción de GLP-1 es continuada. Sin embargo, cuando se utilizan para bajar de peso como objetivo principal, se retira el medicamento una vez alcanzado el peso objetivo, por lo que aunque su uso en diabetes esté generalizado y sea seguro, la balanza beneficio-riesgo en el caso de personas sin comorbilidades importantes asociadas al sobrepeso u obesidad no está todavía esclarecida por los estudios que disponemos hasta hoy.

Actualmente hay tres medicamentos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para el tratamiento de obesidad: la liraglutida (Saxenda, 2015), la semaglutida (Wegovy, 2022) y la tirzepatida (Mounjaro, 2022). Esta última destaca por ser un agonista dual, lo que significa que no solo actúa sobre el receptor GLP-1, sino también sobre el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), ofreciendo una eficacia superior en la reducción de peso en comparación con sus predecesores.

¿Funcionan realmente para perder peso? Lo que dice la evidencia

Efectivamente estos medicamentos producen una pérdida de peso clínicamente relevante mientras se toman.

Los resultados procedentes de ensayos clínicos de 1 año de duración muestran que estos medicamentos reducen el peso corporal entre un 4% para la liraglutida, pasando por un 11% para la semaglutida y un 16% en el caso de tirzepatida.

Sin embargo, conviene remarcar que estos estudios se realizaron en su mayoría por la industria farmacéutica, usando como principal comparador un grupo control que recibía un medicamento placebo, sin controlar la ingesta de alimentos y sin estudiar qué pasa cuando se deja de tomar el medicamento, lo que determina la interpretación de los resultados.

La pregunta incómoda: ¿qué pasa cuando se deja el tratamiento?

Una vez alcanzado el peso objetivo, se finaliza el tratamiento y se recupera el peso perdido más rápido y en mayor magnitud en comparación con intervenciones sobre el estilo de vida.

Esto se debe a adaptaciones metabólicas y mecanismos compensatorios que “defienden” el peso corporal. Tras perder peso, el cuerpo aumenta la hormona del hambre (grelina) y el cortisol, mientras reduce las hormonas de la saciedad (como GLP-1, leptina y PYY), las hormonas tiroideas y el gasto energético (hasta un 28%).

Estos cambios endocrinos persisten incluso un año después de la pérdida de peso, haciendo que el individuo sea muy vulnerable a recuperar el peso.

Por tanto, es imperativo que las pautas de tratamiento aborden no sólo el inicio y la titulación, sino también la interrupción y las estrategias de mantenimiento a largo plazo para sostener los logros terapéuticos.

De hecho, se está empezando a estudiar el uso de micro-dosis crónicas con estos y otros fármacos con el fin de mantener el peso corporal a largo plazo.

¿Es el fármaco el que adelgaza… o la reducción drástica de lo que comemos?

Un aspecto crítico es cómo perdemos peso. Estos fármacos reducen la ingesta calórica entre un 16% y un 39%. Esto significa que una persona puede pasar de comer 2.000 calorías a apenas 800 diarias, es decir, una dieta hipocalórica.

Surge entonces una pregunta ética y clínica: ¿el paciente deja de comer porque su metabolismo ha mejorado o porque siente un malestar y una plenitud constantes que le impiden ingerir alimento?

Los mecanismos de acción de los agonistas de GLP-1 comprenden la supresión del apetito y mejora de las señales centrales y periféricas de saciedad, lo que lleva a una reducción de la ingesta calórica por su acción a nivel del sistema nervioso central; retraso del vaciamiento gástrico, prolongando la sensación de saciedad después de las comidas; y aumento del gasto energético por termogénesis.

Teniendo esto en mente, convendría comparar los efectos de estos medicamentos frente a intervenciones sobre el estilo de vida en cuanto a ingesta calórica total diaria y nivel de actividad física realizada, o al menos, corregir los resultados ajustando por estos dos factores de confusión, para ver cuál es el peso independiente de los efectos endógenos.

Así, queda por resolver la cuestión de cuáles serían los resultados de los estudios de efectividad de estos fármacos si se ajustara por la ingesta dietética promedio de los participantes y no debemos olvidar que la terapia nutricional debería estar presente durante el tratamiento con análogos de GLP-1 para asegurar el estatus nutricional y prevenir sus consecuencias a largo plazo (efecto rebote, osteoporosis, sarcopenia, anemia…).

El uso de estos fármacos puede desplazar parcialmente el aprendizaje y el acompañamiento necesarios para sostener cambios de estilo de vida a largo plazo y sustituir la adherencia voluntaria a una dieta hipocalórica por una reducción involuntaria de la ingesta asociada a la sensación persistente de plenitud y malestar.

¿Qué papel juegan la dieta y los cambios de estilo de vida?

La primera línea de tratamiento de la obesidad según las guías de práctica clínica consiste en ofrecer una intervención «Integral» sobre el estilo de vida. Esto se refiere al asesoramiento sobre el cambio de comportamientos relacionados con la dieta (restricción calórica) y la actividad física (150-250 minutos por semana) durante al menos 6-12 meses e idealmente durante varios años de seguimiento por parte de dietistas-nutricionistas. El tipo de dieta no es relevante ya que ninguna ha demostrado ser más efectiva que otra para la reducción de peso corporal. Lo importante es que sea equilibrada, saludable e hipocalórica y sobre todo que sea sostenible en el tiempo y tenga una alta adherencia.

Las técnicas conductuales abarcan la monitorización de la ingesta de alimentos y la actividad física, el control de estímulos del entorno alimentario, el establecimiento de objetivos, el refuerzo y la configuración de comportamientos, la resolución de problemas y el apoyo social. Durante la pérdida de peso activa, el énfasis suele estar en la dieta y para mantener la pérdida de peso se focaliza en la actividad física. Los estudios que han evaluado este tipo de intervenciones consiguen entre un 1-18% de pérdida de peso (-8% de reducción en promedio) que se recupera progresivamente cuando se reduce la intensidad o se abandona la intervención, sin llegar a alcanzar el peso inicial después de 10 años tras su inicio.

Aunque los efectos que consiguen este tipo de intervenciones sobre la reducción del peso corporal son modestos (del 5 al 10 % del peso corporal inicial) en comparación con semaglutida (11%) y tirzepatida (16%), cabe mencionar dos aspectos importantes.

El primero es que el manejo y tratamiento de la obesidad mediante terapias conductuales tienen objetivos más amplios que la simple pérdida de peso e incluyen la reducción del riesgo y la mejora de la salud. El manejo de la obesidad no puede centrarse únicamente en la reducción del peso (y del IMC).

Se debe prestar mayor atención a la circunferencia de cintura (CC) y a la mejora de la composición corporal, centrándose en mejorar o mantener la masa muscular libre de grasa (MLG) y disminuir la masa grasa.

El manejo de las comorbilidades (glucosa alta en sangre, hipertensión, apnea del sueño, trastornos psicológicos), la mejora de la calidad de vida y el bienestar de los pacientes con obesidad también se incluyen en los objetivos del tratamiento.

El segundo aspecto clave que falta evaluar es el balance coste-efectividad de tratamientos crónicos de la obesidad que incluyan estos fármacos. Resulta llamativo que, en la práctica clínica, se apueste por tratamientos farmacológicos de alto coste mientras que el acceso continuado a intervención dietético-nutricional, que ha demostrado ser coste-efectiva, no esté garantizado.

El problema no es el fármaco, es el contexto en el que se prescribe

La indicación terapéutica de los análogos del receptor GLP-1 según su ficha técnica dice: Este medicamento está indicado como complemento a una dieta baja en calorías y a un aumento de la actividad física para el control de peso, incluida la pérdida y el mantenimiento del peso, en adultos con un Índice de Masa Corporal (IMC) de:

• ≥30 kg/m² (obesidad), o
• ≥27 kg/m² a <30 kg/m² (sobrepeso) en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso, p. ej., alteraciones de la glucemia (prediabetes o diabetes mellitus de tipo 2), hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular.

Se derivan dos aspectos muy relevantes de dicha indicación. El primero es que el diagnóstico de obesidad o sobrepeso cambia con la edad y la etnia/raza, además de que debería contemplar una historia clínica y dietética capaz de identificar patrones de trastornos de conducta alimentaria subyacentes.

Por poner ejemplos concretos, las mujeres en etapa post-menopáusica o a partir de 50 años pueden tener un IMC superior a 27 sin que ello implique un diagnóstico de sobrepeso. Las personas con rasgos asiáticos y africanos pueden no presentar obesidad, pero tener un porcentaje de grasa corporal elevado y un control glucémico deficiente. Una persona con obesidad puede tener problemas de salud mental, trastorno por atracón o picoteo continuado lo que podría comprometer su salud global si recibe un tratamiento con estos medicamentos.

El segundo aspecto se refiere a que estos fármacos deben prescribirse como un complemento de una dieta baja en calorías y un aumento de la práctica de actividad física en el contexto de un programa que incluya la pérdida de peso y su mantenimiento.

Sin embargo, el acceso a programas estructurados de intervención sobre el estilo de vida sigue siendo limitado en muchos servicios sanitarios mientras sí se ofrecen tratamientos farmacológicos, y, además, no se asegura el mantenimiento del peso perdido, como veremos más adelante.

La prescripción de estos fármacos en un contexto social que favorece estilos de vida poco saludables aborda el problema desde una solución individual, sin corregir las causas sociales, comerciales y ambientales que lo sostienen.

Ningún fármaco puede sustituir, por sí solo, a políticas de salud, educación alimentaria y entornos que faciliten vivir de forma saludable.

Lo que aún necesitamos saber (mirando al futuro)

• ¿Cuáles son los mecanismos que explican la pérdida de peso?
• ¿Qué papel tiene la ingesta de alimentos en los resultados obtenidos?
• ¿Qué hacemos si al dejarlo recuperamos el peso perdido o incluso más?
• ¿Es adecuado prescribir el medicamento sin una atención especializada sobre la dieta y el ejercicio físico?
• ¿Cómo afecta a la salud más allá del peso? ¿Es seguro a largo plazo?
• ¿Son terapias coste-eficientes? ¿Quién paga el coste (económico y social)?

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